Меланома
Индуцирующий курс лечения включает в себя 10 подкожных вакцинаций (5 c недельными и 5 с двухнедельными интервалами) и занимает примерно 3 месяца. Дальнейшее лечение назначается в зависимости от стадии болезни и состояния пациента. Лечение проводится в амбулаторных условиях.
Индуцируемые вакцинациями иммунные процессы разрушают опухолевые клетки и препятствуют развитию рецидива болезни.
Вакцина является стерильной.
Возможно повышение температуры до 38° и развитие гриппоподобного состояния в течение первых 24 ч после вакцинации. Иммунотерапия не имеет побочных эффектов, присущих химиорадиотерапии.
Ксеновакцинотерапия в лечении меланомы
Терапевтическая вакцинация (опухолеспецифическая иммунотерапия) — это лечение, основанное на использовании опухолеассоциированных антигенов, и нацеленное на стимуляцию опухоледеструктивных иммунных реакций. В лаборатории клеточных биотехнологий Института клинической иммунологии СО РАМН разработана противоопухолевая вакцина, включающая в себя мембранные опухолеассоциированные мышиные антигены. Структурные отличия этих антигенов от их человеческих аналогов делает их высокоиммуногенными и способными индуцировать противоопухолевые иммунные реакций у больных не только на ранних, но и на поздних стадиях заболевания, когда организм находится под выраженным иммунодепрессивным влиянием опухоли.
Меланома является одним из наиболее злокачественных опухолевых заболеваний. Меланомные клетки, как правило, являются резистентными к токсическому действию химипрепаратов и облучения. С другой стороны, твердо установлено, что иммунные реакции, индуцируемые меланома-ассоциированными антигенами, способны разрушать меланомные клетки и препятствовать развитию болезни. Уже не вызывает сомнения то, что иммунотерапия должна быть базовым элементом системного лечения меланомы.
Установлено, что ксеновакцинотерапия способна вызывать регрессию внутриорганных метастатических очагов. На рисунке 1 показаны магнитно-резонансные томограммы пациентки, сделанные до и через 6 месяцев после начала вакцинотерапии. Отмечена положительная динамика в виде исчезновения метастатических меланомных очагов в печени и средостении. В этом случае была достигнута полная ремиссия (срок наблюдения 4 года).
Рисунок 1. Магнитно-резонансная томограмма пациентки П 27 лет до (А) и через 6 месяцев после начала вакцинотерапии (B). Стрелками указаны метастатические очаги.
По данным ультрозвукового исследования (УЗИ) у части вакцинированных больных на месте метастатических поражений формируются соединительно-тканные кисты (иногда с кальцинатами), по данным рентгенологического исследования - участки пневмосклероза (см. рисунок 2).
Рисунок 2. КТ-изображение пациентки К, 42 лет. Указан участок пгевмосклероза.
Важно, однако, заметить, что наиболее частый результат вакцинотерапии – это стабилизация процесса, когда рост опухоли останавливается, а состояние пациента остается стабильным в течение длительного (не менее 6 месяцев) промежутка времени.
Для оценки выживаемости в группу исследования было включено 32 вакцинированных пациентов с IV стадией меланомы. Группу контроля составили 32 пациента, получавших традиционное лечение. Эта группа была сопоставимы с опытной группой по локализации и распространенности опухолевого процесса, полу, возрасту, а также времени наблюдения после генерализации процесса (таблица 1).
Таблица 1. Характеристика пациентов.
| Параметр | Исследование | Контроль |
|---|---|---|
| Количество пациентов | 32 | 32 |
| Мужчины/женщины | 10/22 | 10/22 |
| Средний возраст, года (возрастной диапазон) | 48.8 (18-69) | 48.2 (24-77) |
| Локализация метастатических очагов: | ||
| Лимфатические узлы, кожа, мягкие ткани | 23 (70%) | 26 (81%) |
| Легкие | 10 (31%) | 6 (19%) |
| Печень | 7 (22%) | 7 (22%) |
| Другие органы | 7 (21%) | 8 (25%) |
| Предыдущее лечение: | ||
| Операция | 17 (53%) | 16 (50%) |
| Операция + химиотерапия | 9 (28%) | 10 (31%) |
| Операция + иммунотерапия (интерферон) | 0 (0%) | 1 (3%) |
| Операция + химиотерапия + иммунотерапия (интерферон) | 2 (6%) | 2 (6%) |
| Операция + химиотерапия + физиотерапия | 2 (6%) | 0 (0%) |
| Операция + химиотерапия + лучевая терапия | 1 (3%) | 0 (0%) |
| Без лечения | 1 (3%) | 3 (9%) |
Как показано на рисунке 3, значения 3-летней выживаемости пациентов в исследуемой группе достоверно отличались от контрольных значений (P < 0,01 ). Клинический эффект разной степени выраженности (полный, частичный ответ, стабилизация болезни) продолжительностью не менее 6 месяцев был достигнут у 21 (66 %) пациента.
Рисунок 3. Выживаемость вакцинированных и контрольных пациентов с IV стадией заболевания.
Важно то, что почти все пациенты, пережившие 3-летний рубеж, достигали впоследствии 5-летний рубеж. Согласно полученным данным, 5-летняя выживаемость вакцинированных пациентов (n=51) была близка к 3-летней и составила 20%. Из представленных данных следует, что вакцинотерапия способна оказывать влияние на течение болезни на поздних стадиях ее развития, когда имеет место диссеминация опухолевого процесса. Более 60% пациентов в нашем исследовании характеризовались наличием нерезектабельных метастатических очагов. Однако, очевидно, что наибольшую эффективность иммунотерапии следует ожидать тогда, когда лечение начато сразу после выполнения условно-радикального хирургического вмешательства, направленного на удаления выявленных опухолевых очагов. Данные, представленные на рисунке 4 подтверждают сказанное. Согласно им, 6-летняя выживаемость вакцинированных пациентов с III стадией заболевания более, чем в 2 раза превысила контрольные значения.
Рисунок 4. Выживаемость вакцинированных и контрольных пациентов с III стадией заболевания.
Таким образом, есть основание полагать, что ксеновакцинотерапия может быть использована с высокой эффективностью для профилактики развития рецидива у пациентов, подвергшихся хирургическому лечению. Поскольку ксеновакцинотерапия не имеет серьезных побочных эффектов и не ограничивает жизненную активность пациентов, ее, по-видимому, целесообразно начинать уже в дооперационном или раннем послеоперационном периоде.
Примеры применения ксеновакцинотерапии в лечении метастатической меланомы приведены ниже.
Пациентка П, 27 лет (амбулаторная карта 1005), в октябре 2000 г. обратилась в лечебное учреждение по поводу изъязвления пигментного образования в области грудной клетки размером 1.0 × 1.5 см. Была прооперирована. По данным гистологического исследования был диагностирован эпителиоидно-клеточный вариант меланомы (III стадией инвазии по Кларку, глубина прорастания — 2 мм). В декабре 2000 г по данным УЗИ было выявлено увеличение подмышечных лимфоузлов слева до 1,5 см. В феврале 2001 была выполнена подмышечная лимфоаденэктомия, гистологически выявлены MTS меланомы. В апреле 2001 года по данным УЗИ в печени обнаружены вторичные изменения в виде множественных очагов до 18 мм в размере. По данным МРТ было отмечено увеличение лимфоузлов средостения. В апреле 2001 г была проведена общая управляемая гипертермия ( 43,30 С). В мае 2001 года была выполнена повторная гипертермия с введением мюстофарана. В июне 2001 г. по данным УЗИ множественные очаги в печени сохранялись. В июле 2001 г была начата вакцинотерапия в усиленном режиме. В это время имели место жалобы на выраженную слабость, повышенную утомляемость. В общем анализе крови отмечался относительный лимфоцитоз (41%). После каждой вакцинации в течение суток регистрировалось повышение температура до 38 0 С.. На следующий день в месте введения вакцины отмечалась гиперемия до 15 см в размере и болезненность. Через 3 месяца состояние пациентки оставалось стабильным, в крови сохранялся относительный лимфоцитоз (43 %). В октябре 2001 года по данным компьютерной томографии было отмечено исчезновение вторичных изменений в печени и уменьшение лимфоузлов средостения. Состояние оставалось стабильным в течение последующих 11 месяцев. К концу этого периода лимфоузлы средостения уменьшились в своих размерах до нормы. В августе 2002 года отмечена прогрессия заболевания, проявившая себя в виде появления множественные подкожных MTS в левой и правой молочной железе, а также на левом плече. MTS были удалены оперативным путем, после чего вакцинотерапия продолжена по усиленной схеме. Была достигнута ремиссия продолжительностью 10 месяцев. В июле 2003 г был выявлен одиночный MTS в поясничной области справа, который был удален оперативным путем. В результате проведения усиленных курсов вакцинотерапии была достигнута долговременная полная ремиссия. Через 3.5 года после начала вакцинотерапии состояние удовлетворительное, жалоб нет, данных за прогрессию заболевания нет.
Пациентке Г, 69 лет (амбулаторная карта 013), в феврале 2000 года был выставлен диагноз: меланома кожи правой стопы. Были выявлены увеличенные регионарные лимфоузлы и обнаружено очаговое образование в правой доле печени, в VII сегменте, диаметром 5-6 мм. Через месяц больная была прооперирована: были удалены образование правой стопы и пораженные лимфоузлы. Вакцинотерапия была начата после оперативного лечения. На момент начала лечения имели место жалобы на периодическое повышение температуры, выраженную слабость, лимфостаз на правой ноге. Через 8 месяцев по данным УЗИ картина без отрицательной динамики, очаги в печени без признаков роста, отмечено появление кальцинатов. Через 2 года после начала вакцинотерапии, по данным УЗИ в правой доле печени определялись гипоэхогенные образования до 17 мм в диаметре. В брюшной полости выявлены гипоэхогенные образования по брюшине, диаметром 13 мм. В структуре печени также определялись гиперэхогенные включения, диаметром 2 мм. Вакцинотерапия была продолжена по усиленной схеме. В течение последующего года состояние стабильное. По данным УЗИ отмечена положительная динамика. В правой доле печени визуализировался кальцинат, размером 0,8 см с акустической тенью, в левой доле кальцинат размером 0,4 см. Через 3 года после начала вакцинотерапии, по данным УЗИ в правой доле печени нечётко определяется 2 изоэхогенных образования, диаметром 33 × 23 мм и 36 мм с тенденцией к фиброзированию. В анализах крови — без патологии, СОЭ 2 мм/ч. Больная поправилась на 4 кг, самочувствие хорошее. Через 4 года после начала иммунотерапевического лечения состояние пациентки удовлетворительное, прзнаков заболевания нет заболевания.
Пациентка Д, 44 лет (амбулаторная карта 007), в январе 2000 г. травмировала родинки левого надплечья, которые долго кровили. В марте 2000 года отмечено увеличение подмышечных лимфоузлов слева и поставлен диагноз: меланома. Было выполнено оперативное иссечение опухоли левого надплечья (III — IV стадии инвазии, толщина 6 мм) и пораженных лимфоузлов. В апреле 2000 г. была начата вакцинотерапия, которая проводилась в усиленном режиме. Лечение переносила хорошо, без побочных реакций. На следующий день после вакцинации в месте инъекции наблюдалось покраснение диаметром 5-6 см. В июне 2000 г. было выполнено иссечение 3 мягкотканных MTS, а в июле 2000 г. еще 8 MTS, локализованных в разных участках тела. Вакцинотерапия была продолжена в усиленном режиме Отмечена регрессия множества мелких (до 5 мм в диаметре) внутрикожных MTS. Достигнута ремиссия, длившаяся 1 год. В сентябре 2001 г. было выполнено иссечение рецидива, развившегося в области послеоперационного рубца. Вакцинотерапия была продолжена в усиленном режиме. В течение последующих 2 лет данных за прогрессию заболевания не отмечено. В сентябре 2003 года были выявлены MTS в левой молочной железе, в связи с чем, была выполнена секторальная резекция пораженной ткани. Вакцинотерапия продолжена по усиленной схеме. Была достигнута долгосрочная полная ремиссия. Через 4 года после начала вакцинотерапии состояние пациентки удовлетворительное, признаков заболевания не отмечено, беспокоит лимфостаз в левой руке.
Пациентка К, 42 лет (амбулаторная карта 2069), в январе 1999 г. обратилась в лечебное учреждение с жалобой на почернение ногтевой пластинки на пальце ноги. В этом же месяце было выполнено иссечение образования. В январе 2002 г. увеличился паховый лимфоузел, предварительный диагноз — лимфаденит. В марте 2002 г. произведено вскрытие и санирование лимфоузла. Рана зажила, но через месяц лимфоузел воспалился повторно. По результатам биопсии была диагностирована меланома. В мае был проведен курс полихимиотерапии. В июне 2002 г. при обследовании отмечалась болезненность в паховой области справа, слабость, потливость, субфебрилитет. В паховой области слева в послеоперационном рубце визуализировалось пигментное образование, размером с грецкий орех, с зоной гиперемии и инфильтрации, которое впоследствии было удалено оперативным путем. Вакцинотерапия была начата в июне 2002 года. Лечение переносила удовлетворительно. После вакцинации в течение дня отмечалось умеренное повышение температуры. Через 5 месяцев при очередном обследовании в левой паховой области обнаружен увеличенный лимфоузел 16 × 7 мм с сохранённой структурой. Рядом выявлено вертикально ориентированное гетерогенное образования 11 × 6 мм ( инфильтрат вокруг лигатуры?). Пункционная биопсия не выявила признаков развития метастатического процесса. Через год после начала вакцинотерапии при компьютерной томографии органов грудной клетки в проекции IX сегмента левого лёгкого выявлено одиночное округлое образование 5 мм в диаметре. Больной был проведён усиленный курс вакцинотерапии. По данным повторных УЗИ констатировано отсутствие отрицательной динамики. Через 1.5 года после начала вакцинотерапии при компьютерной томографии выявлены фиброзные изменения в месте ранее обнаруженного очага. Через 3 года состояние пациентки удовлетворительное, данных за прогрессию заболевания не отмечено.
Пациент П, 19 лет (амбулаторная карта 1001), заболел в мае 1999 года — стало беспокоить пигментное образование правой голени. В июне 1999 года проведено оперативное лечение — иссечение образования. По данным гистологического исследования диагностирована меланома. В июне 2001 г. выявлен MTS в левой голени, выполнено иссечение образования и начата вакцинотерапия. В январе 2002 г отмечено увеличение лимфоузлов в паховой области справа. Пункционная биопсия не выявила опухолевых клеток. В марте 2003 года отмечено увеличение шейных лимфоузлов справа. Злокачественных клеток в них обнаружено не было. В декабре 2003 года шейные и паховые лимфоузлы уменьшились до 1-1,5 см. Через 3 года после начала вакцинотерапии состояние пациента удовлетворительное, жалоб нет, признаков заболевания нет.
Пациентка М, 40 лет заболела в 2003 г. Было выполнено иссечение пигментного образования, находившегося на коже левого предплечья. По данным гистологического исследования диагностирована узловая форма пигментной меланомы. В послеоперационном периоде боьная получила 6 курсов химиотерапии (дакарбазин). При контрольном обследовании в апреле 2004 года на КТ грудной клетки в нижних долях легких были выявлены множественные округлые тени 5-9 мм в диаметре. Левый корень легкого был деформирован за счет увеличенных бронхопульмональных лимфоузлов. Паратрахеальные, бифуркационные л/у были до 16 мм, переднесредостенные до 13 мм, бронхопульмональные до 20 мм в диаметре. Вакцинотерапия была начата в июле 2004 г. На первые две вакцинации отмечена реакция виде подъема температуры до субфебрильных значений. В январе 2004 Rg- графия органов грудной клетки показала усиление, деформация легочного рисунка с обеих сторон за счет лимфопатии. На этом фоне по всем полям визуализировались единичные округлые тени от 0,5 до 1,0 см в диаметре. В течение 2005-2006 гг. пациентка получала иммунотерапевтическое лечение. режиме 1 вакцинация в месяц. Контрольная Rg — органов грудной клетки, выполненная в апреле 2006 года, выявила изменения, свидетельствующие о положительной динамике процесса (уменьшение деформации, сокращение корней, улучшение структуры, регрессия очаговых образований). По данным контрольной Rg — органов грудной клетки, выполненной в двух проекциях в январе 2006 года, легочные поля обычной равномерной, прозрачности; инфильтративные очаговые тени отсутствуют. С обеих сторон имело место умеренное усиление легочного рисунка. Через 3 года после начала вакцинотерапии состояние пациентки удовлетворительное, жалоб нет, признаков заболевания нет.
Пациентка Ш, 64 года была оперирована по поводу меланомы левого глаза (T4NхMх 4 ст. 4 кл. группа) в июле 2004 г. При контрольном обследовании в сентябре 2004 года УЗИ показало наличие очагового образования печени 14×11 × 13 мм в диаметре без четких границ. Была начата вакцинотерапия Лечение проходило без осложнений. Контрольное УЗИ обследование от ноября .2004 года выявило в 8 сегменте печени 2 гипоэфогенных очаговых образования 37×23 мм и 14 мм в диаметре, увеличение размеров печени (на 1 см свыше нормы). Вакцинотерапия была продолжена в поддерживающем режиме. В январе 2005 года на Rg — грамме грудной клетки обнаружено округлое патологическое образование корня правого легкого размером 4,0 × 3,0 см.
УЗИ брюшной полости, выполненное в мае 2005 года показало: гипоэхогенные образования печени 13×17 мм и 19×17 мм. В ноябре 2005 года на Rg — грамме грудной клетки выявлено округлое патологическое образование корня правого легкого размером 3,5 × 3,0 см. УЗИ брюшной полости не выявило в печени патологических изменений. При контрольном обследовании, выполненном через 3 года после начала иммунотерапевтического лечения очаговых образований в легких и в печени не выявлено.
